Główna fabuła zaczyna się w North Yankton około 2004 roku, gdy Michael Townley i Trevor Philips wraz ze swoim znajomym Bradem napadają na lokalny bank. Po zgarnięciu łupu na zewnątrz czeka oddział policji. Gangsterom udaje się dostać do samochodu i rozpocząć pościg, jednak ten kończy się zderzeniem z pędzącym pociągiem. Bohaterowie cudem przeżywają kolizję, ale na miejscu zdarzenia czekają na nich agenci federalni, którzy zabijają Brada oraz udaje im się postrzelić Townley’a. Trevor po wyeliminowaniu zabójców najlepszego przyjaciela ucieka[26]. Następnie ukazuje się wyjaśnienie, że całe feralne zdarzenie było wcześniej zaplanowane przez Michaela, który zawarł umowę z FIB (odpowiednik amerykańskiej agencji FBI), wobec której zostanie objęty programem ochrony świadków oraz zmieni nazwisko na „De Santa”[27].
Następnie akcja przenosi się do miasta Los Santos w 2013 roku. Michael mieszka razem z rodziną w Los Santos, gdzie regularnie chodzi do psychologa na terapie w celu zapomnienia wydarzeń z przeszłości. Poznaje tam Franklina Clintona, który był zmuszony zarekwirować auto jego syna, Jimmy’ego[28]. Obaj przypadli sobie do gustu i przypadkiem zniszczyli dom meksykańskiego biznesmena Martina Madrazo[29], który zażądał od nich 2 500 000 dolarów zadośćuczynienia. Zmuszeni byli przez to dokonać razem napadu na sklep jubilerski „Vangelico”[30][31],
podczas którego De Santa użył charakterystycznego dla siebie zwrotu używanego przez niego w czasie rabunków. Zdarzenie to wzbudza niepokój FIB, którzy boją się rozpoznania przestępcy i pozwania ich za układ. Michaela rozpoznaje również Trevor, który ma do niego żal po wydarzeniach w Ludendorffie. Oddział FIB każe Michaelowi, Trevorowi i Franklinowi pracować dla agencji pod groźbą upublicznienia sekretów obciążających Michaela. W międzyczasie Trevor żąda od przyjaciela wyjaśnień związanych z jego upozorowaną śmiercią; zamierza także sprawdzić, kto leży w grobie Michaela[32]. Gdy dowiaduje się, że to Brad, zostawia przyjaciela w North Yankton, gdzie zostaje wzięty za kochanka Philipsa i uprowadzony przez chińską triadę, z którą zatargi miał Trevor. Z opresji ratuje go Franklin. Wkrótce jednak Trevor wybacza przyjacielowi i pomaga jemu oraz Dave’owi w walce z Merryweather w celu dokonania wcześniej ustalonego skoku nazwanego „The Big One”, co oznacza wielki skok na Bank Rezerw Federalnych. Stamtąd kradną 4 tony złota o wartości około 200 mln dolarów[33]. W międzyczasie bohaterowie poznają Devina Westona, który zleca Franklinowi i jego koledze Lamarowi kradzież drogocennych aut, za które później nie wypłaca obiecanych pieniędzy. Pewnego dnia w domu Franklina zjawia się Weston, który proponuje Clintonowi zabójstwo Michaela. Franklin staje przed trudnym wyborem – albo zabije któregoś z kompanów albo wraz z nimi rozprawi się z Westonem i FIB[34].