W Diablo III można wcielić się w jedną z siedmiu postaci:

• barbarzyńca – znany z poprzedniej części, pochodzący z okolic góry Arreat dobrze zbudowany wojownik, który przy pomocy oręża zwalcza potwory stojące mu na drodze
• szaman – uniwersalna klasa, która w walce posługuje się swymi przyzwanymi sługusami oraz magią ognia i trucizn, które powoli wyniszczają wrogów
• czarownik – siejący popłoch w szeregach wrogów za pomocą potęgi błyskawic, zimna i ognia, a także nieznaną jak dotąd mocą tajemną, której korzeni można dopatrywać się w czarodziejce i magu występujących w dwóch poprzednich odsłonach serii.
• mnich – dynamiczna postać, za pomocą broni takich jak miecze, pazury czy też kije, błyskawicznie eliminuje przeciwników
• łowca demonów – posługuje się kuszami i łukami. W przeciwieństwie do amazonki z Diablo II może dzierżyć dwie kusze jednoręczne naraz oraz potrafi rozkładać pułapki
• krzyżowiec – używa srogich korbaczy i tarcz, aby zdominować pole bitwy i oczyścić świat z zepsucia (tylko dla posiadaczy dodatku Reaper of Souls)
• nekromanta – posługuje się mroczną magią śmierci. Potrafi przyzywać zmarłych oraz rzucać klątwy. Dostępny tylko dla posiadaczy rozszerzenia Przebudzenie Nekromantów